четверг, 22 марта 2012 г.

Получены подробные трехмерные изображения важнейших опиоидных рецепторов

Получены подробные трехмерные изображения важнейших опиоидных рецепторовПолучены трехмерные изображения важнейших опиоидных рецепторов, регулирующих чувство боли и отвечающих за эйфорию, депрессию, наркотическую зависимость.

Опиоидные рецепторы – самые, наверное, широко известные нейромембранные молекулы, интерес к которым вызван ключевой ролью, которую они играют в формировании как болевых, так и приятных ощущений,

а также наркотической зависимости, депрессий, психозов, галлюцинаций и состояний измененного сознания.

Большая группа веществ, в которую входят как общедоступные анальгетики, которые продают в аптеках, так и тяжелые нелегальные наркотики и психоделики, носит название «опиоидов», поскольку их болеутоляющее, успокаивающее, эйфорическое или галлюцинозное действие основано на избирательном связывании с этими рецепторами и усилении либо подавлении их отклика на электрические и химические сигналы мозга.

В зависимости от того, с какими эндогенными (то есть производимыми самим организмом) белками-нейротрансмиттерами они связываются, различают четыре основные группы опиоидных рецепторов – μ- (мю), κ- (каппа), δ- (дельта) и ноцицептивные рецепторы. Первая греческая буква повторяет первую букву названия вещества (не обязательно эндогенного), с которыми впервые было обнаружено сродство рецептора, как, например, морфина в случае мю-рецептора или кетоциклазоцина в случае каппа-рецептора.

Детальную трехмерную структуру вплоть до пространственного расположения отдельных атомов пока удалось определить у двух из них – «мю» и «каппа».

Этим рецепторам грех жаловаться на отсутствие интереса к своей неоднозначной биохимической активности со стороны специалистов и широкой публики.

Так, мю-рецепторы отвечают за чувство удовольствия и ослабление болевых сигналов, охотно связываясь с такими нейротрансмиттерами, как эндорфины. Именно они являются главными мишенями популярных искусственно синтезированных опиоидов – морфина, героина, а также сильных анальгетиков мю-опиоидного ряда, например викодина – любимого лекарства доктора Хауса.

Каппа-рецепторы обрели славу относительно недавно в связи с широким распространением курительных смесей на основе шалфея предсказателей (Salvia divinorum) – растительного галлюциногена американских индейцев, действующее вещество которого – неоклеродановый дитерпеноид сальвинорин А – избирательно и эффективно связывается именно с ними.

В отличие от седативной функции мю-рецепторов, каппа-рецепторы, связанные сальвинорином А, резко повышающим их чувствительность к эндогенным нейротрансмиттерам динорфинам,

отвечают за эффект, несколько отличный от действия мю-рецепторов, вызывая эмоциональную неуравновешенность, подавленность, панические атаки и очень яркие галлюцинации – как правило, недоброго характера.

Между тем, как показали эксперименты над животными, активация каппа-рецепторов также снимает болевой синдром, но с одним существенным отличием: в отличие от морфина, героина и анальгетиков мю-опиоидного ряда, агонисты (вещества, повышающие рецепторный отклик) каппа-рецепторов не вызывают привыкания. Поэтому, если удастся модифицировать их формулу так, чтобы свелся к минимуму непредсказуемый психотический эффект,

медики получат в распоряжение сильные болеутоляющие лекарства нового поколения без «наркотической ауры», с которой никак не хотят расставаться мю-опиоидные агонисты.

«Теперь, зная строение каппа-рецептора и точную форму его молекулы, фармацевты могут существенно ускорить работу», – считает Брайан Рот, биохимик из Университета Северной Каролины, участвовавший в расшифровке рецептора, один из авторов статьи в Nature.

Впрочем, интерес для фармацевтов представляют не только агонисты, но и антагонисты, блокирующие активность каппа-рецепторов, которые можно использовать для лечения депрессий, тревожности, эмоциональной подавленности и прочих дискомфортных состояний, с которыми хорошо знакомы курильщики шалфея предсказателей, действующего как каппа-активатор.

Мощный психоделический эффект каппа-активации тоже не стоит игнорировать при изучении механизмов восприятия, сознания и конструирования мозгом картины мира.

«По всей видимости, каппа-рецепторы играют очень важную роль в нашем восприятии реальности»,

– подчеркнул Рот в одном из пресс-релизов публикации. После нескольких десятилетий запретов на научное изучение психоделиков работы в этой области, наконец, активизировались, и об одном из таких исследований мы уже писали.

Работа по расшифровке каппа-рецептора велась в несколько стадий.

Сначала была решена нетривиальная задача по выделению и сохранению нестабильной молекулы рецептора, выделенной из культуры нервных клеток гусениц генномодифицированной моли (Spodoptera frugiperda), несущих ген, отвечающий за экспрессию каппа-рецепторного белка человеческого типа. Сделать это удалось, надежно стабилизировав нужный белок с помощью молекулы-антагониста – экспериментального лекарства JDTic (одного из производных 4-фенилпиперидина), избирательно блокирующего каппа-рецептор.

Далее методом рентгеноструктурного анализа, использующего эффект дифракции рентгеновских лучей на трехмерной кристаллической решётке, была установлена атомная структура и 3D-форма кристаллизованного комплекса молекулы каппа-рецептора и стабилизирующей ловушки – молекулы антагониста. Наконец, отсоединив от получившейся 3D-модели молекулу JDTic и сделав необходимую коррекцию,

исследователи получили точную трехмерную модель каппа-рецептора с разрешением 2,9 ангстрем.

По той же схеме, только с участием генномодифицированных мышей и другой разновидности антагониста-ловушки, была получена трехмерная модель мю-рецептора, которая поможет понять, как именно стыкуются с его молекулой различные опиоидные лиганды, не дающие спокойно спать сотрудникам служб наркоконтроля. Что, в свою очередь, также поможет очистить от побочных эффектов действие опиоидных лекарств, воздействующих на мю-рецепторы.

Сложнейшая работа по расшифровке двух важнейших опиоидных рецепторов велась силами нескольких американских лабораторий и институтов под руководством общего фонда Национальных институтов здравоохранения (NIH, США) в рамках долговременной финансируемой государством инициативы по структурному изучению белков, а также федеральной научной программы по изучению рецепторов, сопряженных с G-белком (G protein-coupled receptors network). Из примерно 800 таких рецепторов к настоящему моменту расшифрована атомарная 3D-структура всего 11. Нарушение работы этих рецепторов приводит к возникновению множества различных заболеваний, а сами рецепторы являются мишенью почти половины номенклатуры всех выпускаемых сейчас лекарств.
Оригинальная статья

Поделитесь этой новостью с Вашими друзьями!

Ранее в рубрике "Здоровье":

Подтверждено: сигаретный дым вызывает рак
Научная группа под руководством А. К. Раджасекарана, директора Ньюморского детского онкоцентра (США), показала, что ключевой протеин, вовлечённый в клеточные функции и клеточную регуляцию, блокируется веществом, присутствующим в сигаретном дыме. Информация для размышления господ курящих представлена в журнале American Journal of Physiology — Lung Cell and Molecular Physiology. То, что табачный д...
  (читать дальше)

Аспирин может стать противораковым средством
Результаты трёх исследований, проведённых в Оксфордском университете (Великобритания), подтверждают гипотезу о том, что ежедневный приём аспирина способен помочь предотвратить рак. И даже, возможно, вылечить. Ранее было установлено, что ежедневный приём аспирина сокращает долговременный риск смерти от рака, но кратковременное воздействие препарата до сих пор было не столь ясным. Предыдущие исс...
  (читать дальше)

Нехватка красного мяса в рационе вызывает депрессию у женщин
Учёные из Университета Дикина (Австралия) обнаружили, что употребление красного мяса (которое, вообще говоря, убивает) в количестве меньше рекомендованного приводит к развитию депрессии и тревожности у женщин. В ходе исследования специалисты попытались установить связь между поеданием говядины и баранины и наличием депрессивных расстройств у тысячи с лишним женщин, живущих в Джилонге (штат Викто...
  (читать дальше)

Человек всё же летает как птица
Банальный джойстик от приставки и акселерометр из разобранного «гуглофона» послужили голландскому инженеру Ярносу Сметцу средствами управления для его киберкрыльев. Наброски Леонардо да Винчи и искусственные мышцы по типу робопротезов довершили остальное, наконец-то позволив человеку полететь по-птичьи. За машущий прототип был взят альбатрос, самая тяжёлая из существующих летающих птиц. Первый п...
  (читать дальше)

Робомедуза с искусственными мышцами «питается» водородом
Исследователи из Политехнического университета Виргинии (США) разработали подводный дрон, выглядящий и плавающий как медуза. При этом он использует инновационную систему движения, в которой нет места электричеству: искусственные мышцы на основе сплавов с «памятью формы» сокращаются под действием тепла. Искусственные мышцы находят всё большее применение в экспериментальной робототехнике. Не так д...
  (читать дальше)

Универсальный клей для клеток тела
«Телесный клей», который удерживает наши клетки вместе, не позволяя им разбредаться, может быть полезен для доставки лекарств точно туда, где они нужны, позволяя избегать неприятных побочных эффектов, характерных для столь малонаправленного метода лечения, как химиотерапия. Все клетки млекопитающих окружены мембраной, покрытой фосфолипидами, которые содержат в качестве «головных групп» фосфатиди...
  (читать дальше)

Кишечные бактериофаги двигают эволюцию человека и бактерий
Бактериофаги, специализирующиеся на желудочно-кишечной микрофлоре, сами вносят в свой геном мутации, тем самым подталкивая к развитию бактерий, которые вынуждены защищаться от фагов, и человека, в котором живут и бактерии, и вирусы. Все знают о том, какую важную роль играет желудочно-кишечная микрофлора, влияние которой распространяется чуть ли не до центральной нервной системы. Человек и микроб...
  (читать дальше)

У зимующих медведей раны затягиваются без шрамов
Несмотря на пониженный обмен веществ во время спячки, у медведей в анабиозе раны залечиваются абсолютно — не остаётся ни следов инфекции, ни шрамов, даже волосяные сумки восстанавливаются. Американские зоологи из университетов Миннесоты и Вайоминга наблюдают диких медведей-барибалов вот уже 25 лет. Поведение и состояние животных учёные оценивают с помощью радиомаяков, которыми в общей сложности ...
  (читать дальше)

Как электрошок помогает от депрессии
Во время депрессии возрастает интенсивность «мусорных» информационных процессов, которые загружают нервные цепи, отвечающие за эмоции, память и внимание. Электрический разряд перезагружает эти нервные пути и возвращает им способность эффективно обрабатывать информацию. Электросудорожная терапия применяется в психиатрии с 30-х годов прошлого века. Хотя электрошок показал свою эффективность при ле...
  (читать дальше)
НАСА и ЕКА будут осваивать Марс в четыре этапа
Группа учёных из Европы, Канады и США, включая специалистов НАСА и ЕКА, выделила четыре главных требования к будущим проектам, посвящённым доставке образцов марсианского грунта на Землю. Во главу угла поставлены поиск следов прошлой или нынешней жизни. Отправка человека — на последнем месте. Хотя выполнение первоочередной задачи — всё равно что поиск иголки в стоге сена, учёные полагают, что и...
  (читать дальше)

Как природа осуществляет наноразмерный контроль за солнечной энергией
Начало природного процесса захвата солнечной энергии происходит в абсорбирующих свет протеиновых комплексах, называемых фотосинтетическими реакционными центрами (РЦ). Даже после миллиардов лет эволюции Природа и не думает отказываться от находящегося в центре РЦ абсорбирующего свет гексамерного кофактора, нужного для проведения самой первой химической реакции фотосинтеза — индуцированного светом э...
  (читать дальше)

Почему секс и красный цвет взаимосвязаны
Исследователи пришли к выводу, что красные женские гениталии не возбуждают мужчин — следовательно, для сексуальной символики красного цвета нужно искать иное, менее наглядное объяснение. Обычно поведенческие эксперименты такого рода проводят на млекопитающих. Поэтому то, что в исследовании участвовали не самцы обезьян, а обычные мужчины, добавляет результатам ещё и солидную долю пикантности. С...
  (читать дальше)

Как мысли о смерти нам жить помогают
Размышления о смерти делают нас добрее и внимательнее, а вид на кладбище способен помочь с пошатнувшимся здоровьем. Общество обычно табуирует тему смерти. Считается (и тому есть подтверждения в работах психологов), что мысли о смерти негативно влияют на психику, способствуют асоциальному и даже антисоциальному поведению, и что нормальной жизни «размышления о вечном» следует держать в узде. С пси...
  (читать дальше)

Королевство кривых лучей
Обычно свет распространяется по прямой. Конечно, при помощи сред с различными коэффициентами преломления его можно отклонить. Однако новые исследования двух независимых научных групп показывают, что и сам по себе пучок света может изгибаться до 360˚. Часто новое — это хорошо забытое, но не обязательно старое. В конце 1970-х физики Майкл Берри из Бристольского университета (Великобритания) и Нанд...
  (читать дальше)

Объявлены победители конкурса подводной фотографии
Подведены итоги ежегодного конкурса подводной фотографии, который проходит под эгидой Школы морских и атмосферных наук Университета Майами (США). До участия допускаются только любители, которые зарабатывают на фотографии не более 20% своего дохода. Второе место в категории «Макросъёмка»: «фарфоровый» краб из семейства Porcellanidae, зацепившийся за полип морское перо в национальном парк...
  (читать дальше)

Заболевания дёсен, оказывается, не имеют отношения ни к инфарктам, ни к инсультам
Вот уже два десятка лет учёные твердят о связи между заболеваниями дёсен, инфарктами и инсультами. И вдруг новый анализ данных показывает, что эти заявления ошибочны. Американская кардиологическая ассоциация опубликовала в AHA journal Circulation «научный рапорт», заключающий, что периодонтит не повышает риска возникновения сердечно-сосудистых хворей и не является их причиной. Более того, нет ни м...
  (читать дальше)

Аспирин, возможно, помогает против ожирения
Салициловая кислота, образующаяся в результате расщепления аспирина, активирует расщепление жиров в клетке. Кажется, человечество вот уже более полутораста лет живёт с лекарством от всех болезней, не догадываясь о его чудодейственном всемогуществе. Не так давно проходило сообщение о том, что аспирин можно пить для профилактики рака; полным ходом исследуется его благотворное влияние при сердечно-...
  (читать дальше)

Как звучит симметрия субатомного мира?
Хотите услышать песнь позитрона? Итальянский инженер Доменико Вичинанца, кажется, готов воплотить вашу мечту. Этот человек уже экспериментировал с вулканической активностью и даже играл древнегреческую музыку с «Оркестром забытых звуков». Теперь его влечёт субатомный мир туманных и пузырьковых камер — предшественников современных детекторов частиц. Туманную камеру изобрёл в 1895 году шотландск...
  (читать дальше)

Нам бы расписания взять и отменить
Исследователи из Технологического института Джорджии (США) обнаружили, что отмена управления наземным общественным транспортом при помощи расписания и использование децентрализованной самоуправляющейся схемы позволяет сделать движение более эффективным. В работе, опубликованной в журнале Transportation Research, описан алгоритм, позволяющий минимизировать интервалы между появлениями автобусов на о...
  (читать дальше)